Ozempic, Wegovy, dan produk sejenisnya telah menjadi kesayangan farmasi di tahun 2020-an. Obat-obatan ini membantu orang menurunkan berat badan jauh lebih banyak daripada sekadar diet dan olahraga, sementara penelitian telah mulai menemukan bahwa manfaatnya dapat meluas lebih jauh lagi. Namun, apa sebenarnya yang membuat obat-obatan ini bekerja, dan mengapa obat-obatan ini tampaknya memengaruhi begitu banyak aspek kesehatan kita?
Hubungan antara kesehatan yang buruk dan berat badan yang lebih tinggi selalu lebih rumit daripada yang umumnya digambarkan. Namun, orang yang mengalami obesitas menghadapi risiko lebih besar terhadap beberapa masalah kesehatan, dan banyak orang ingin menurunkan berat badan karena alasan yang dapat dimengerti, seperti dapat berjalan dengan nyeri lutut yang lebih sedikit atau tidur lebih nyenyak tanpa apnea. Sayangnya, seperti yang dapat dikatakan oleh kebanyakan orang yang mencoba mengurangi berat badan, sangat sulit untuk menurunkan berat badan dalam jumlah besar dan mempertahankannya dalam jangka panjang.
Munculnya Ozempic dan obat sejenisnya telah mengubah kenyataan itu secara signifikan, tetapi meskipun efektif, masih banyak kesalahpahaman dan misteri seputar cara kerja obat ini.
Peniru yang ampuh
Bahan aktif dalam Ozempic dan Wegovy dari Novo Nordisk adalah semaglutide, yang secara formal termasuk dalam kelompok obat yang dikenal sebagai agonis reseptor peptida 1 mirip glukagon, atau disingkat GLP-1RA. GLP-1 adalah salah satu dari beberapa hormon yang memainkan peran penting dalam mengatur metabolisme dan rasa lapar kita. Ia melakukannya melalui beberapa mekanisme.
Misalnya, saat kita makan, kadar gula darah kita mulai meningkat. Sebagai respons terhadap hal ini, usus melepaskan GLP-1, yang kemudian merangsang produksi insulin dari pankreas, yang kemudian memindahkan glukosa dari darah kita ke dalam sel, sehingga menurunkan kadar gula darah. GLP-1 juga memperlambat pengosongan makanan dari lambung kita dengan berinteraksi dengan saraf vagus, yang membantu mendorong rasa kenyang saat kita makan. Sel-sel tertentu di otak juga memproduksi GLP-1, dan GLP-1 yang cerdas ini dianggap dapat meredam nafsu makan dan keinginan makan yang mungkin kita miliki sepanjang hari.
Para ilmuwan pertama kali menemukan GLP-1 pada tahun 1986, dan efek langsung yang ditemukannya pada produksi insulin segera membuat para ilmuwan bertanya-tanya apakah GLP-1 atau sesuatu yang sangat mirip dapat digunakan untuk mengobati diabetes tipe 2—suatu kondisi yang ditandai dengan kadar gula darah yang tinggi dan tidak terkontrol secara kronis. Namun, GLP-1 alami tidak bertahan lama di dalam tubuh kita, dengan waktu paruh hanya beberapa menit. Akhirnya, para ilmuwan mampu mengembangkan protein buatan laboratorium yang dapat mengaktifkan reseptor yang sama dengan yang dilakukan GLP-1, sambil bertahan lebih lama dalam sistem kita, yaitu GLP-1RA.
GLP-1RA pertama yang disetujui untuk diabetes tipe 2 adalah obat exenatide, yang merupakan versi sintetis dari protein (extenin-4) yang pertama kali ditemukan dalam racun kadal monster Gila (Heloderma suspekum). GLP-1RA lainnya menyusul selama bertahun-tahun, dengan semaglutide pertama kali disetujui sebagai obat diabetes Ozempic pada tahun 2017. Namun, prinsip dasar obat-obatan ini yang meniru, dan secara efektif meningkatkan, fungsi alami GLP-1 tetap sama, menurut Andrea Coviello, seorang ahli endokrinologi dan direktur medis Medical Weight Program di University of North Carolina.
“Ketika mereka mulai memproduksi versi sintetis ini dan sedikit memodifikasinya, mereka benar-benar memperpanjang waktu paruhnya,” kata Coviello kepada Gizmodo melalui telepon. Semaglutida khususnya memiliki waktu paruh sekitar seminggu, jauh di atas 13 jam untuk exenatide. Salah satu modifikasi utama dalam semaglutida mencegahnya dipecah dengan cepat oleh enzim DPP-4, sementara yang lain memungkinkannya untuk berikatan erat dengan protein serum darah albumin, yang berarti ia dapat bertahan dalam darah kita lebih lama tanpa disaring oleh ginjal.
Meskipun GLP-1RA pertama kali dikembangkan sebagai pengobatan untuk diabetes tipe 2, para ilmuwan menduga sejak awal tahun 1990-an bahwa GLP-1RA juga dapat digunakan untuk mengobati obesitas, mengingat efek GLP-1 pada rasa lapar dan kenyang. GLP-1RA pertama yang disetujui untuk obesitas adalah liraglutide pada tahun 2014, dengan nama Saxenda, sementara versi semaglutide dengan dosis lebih tinggi disetujui dengan nama Wegovy pada tahun 2021.
Apa yang bagus tentang GLP-1?
Meskipun obat-obatan GLP-1 terdahulu ini sangat berharga bagi pasien, kehadiran semaglutide benar-benar mengubah lanskap pengobatan obesitas. Dalam uji klinis berskala besar, orang yang mengonsumsi Wegovy terbukti kehilangan sekitar 15% berat badan mereka dalam kurun waktu satu tahun, jauh di atas keberhasilan yang biasanya terlihat dengan diet dan olahraga saja dan melampaui keberhasilan yang biasanya terlihat dengan obat-obatan obesitas yang lama. Sebagai perbandingan, orang yang mengonsumsi Saxenda dalam uji klinis serupa kehilangan sekitar 7,5% berat badan.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa orang dengan obesitas menghasilkan lebih sedikit GLP-1 alami sebagai respons terhadap makanan, yang dapat membantu menjelaskan berat badan mereka yang lebih tinggi. Mengingat hal itu, sangat menggoda untuk berpikir bahwa obat-obatan ini hanya memperbaiki kekurangan GLP-1 pada orang gemuk. Namun, penelitian ini tidak konklusif, dan obesitas cenderung menjadi kondisi yang kompleks dengan banyak faktor yang saling berinteraksi. Mungkin lebih akurat untuk mengatakan bahwa GLP-1RA adalah salah satu pengungkit yang sangat ampuh yang dapat kita gunakan untuk mengatasi dasar biologis obesitas, jika bukan satu-satunya yang tersedia. Meskipun demikian, individu yang mengonsumsi obat-obatan ini umumnya merasakan kelegaan yang nyata, sering kali melaporkan penurunan dramatis dalam “suara makanan,” atau pikiran yang terus-menerus dan mengganggu tentang makanan.
Tahun-tahun sejak persetujuan Wegovy hanya memperkuat manfaat GLP-1RA untuk tidak hanya obesitas tetapi juga banyak kondisi kesehatan lainnya. Studi besar telah menemukan bahwa semaglutide dapat mengurangi risiko masalah jantung dan ginjal pada orang gemuk yang berisiko lebih tinggi untuk mereka; yang lain telah menemukan bukti awal bahwa GLP-1RA dapat mengurangi risiko kanker terkait obesitas, depresi, dan bahkan mungkin demensia. Banyak dari manfaat ini tampaknya terkait dengan penurunan berat badan yang substansial yang disebabkan oleh terapi GLP-1. Sementara seseorang dengan obesitas tidak selalu tidak sehat daripada orang kebanyakan, obesitas dikaitkan dengan tingkat peradangan yang lebih tinggi, tekanan darah tinggi, dan perubahan tubuh lainnya yang dapat meningkatkan risiko masalah kesehatan seperti diabetes tipe 2 dan penyakit jantung. Jadi menurunkan berat badan dapat meningkatkan faktor-faktor ini menjadi lebih baik, tetapi itu saja tidak menjelaskan setiap manfaat cerah yang mungkin terkait dengan obat-obatan ini.
Beberapa penelitian menunjukkan bahwa semaglutide dapat meningkatkan kesehatan jantung bahkan pada orang yang hanya sedikit menurunkan berat badan, misalnya, mungkin karena efeknya dalam mengurangi gula darah atau peradangan. Penelitian lain menemukan data awal bahwa semaglutide dapat menekan keinginan orang untuk melakukan kebiasaan buruk yang tidak sehat seperti minum alkohol dan berjudi—fenomena tak terduga yang kemungkinan terkait dengan cara kerja GLP-1 di otak.
Ternyata, efek GLP-1 alami dalam mengatur asupan makanan kita tampaknya sebagian besar berasal dari GLP-1 yang berasal dari otak, bukan dari usus. Dan tampaknya reseptor GLP-1 di otak juga berperan dalam mengatur respons kita terhadap rangsangan yang berpotensi menimbulkan kecanduan seperti kokain dan obat-obatan lainnya, mungkin melalui interaksi dengan dopamin, neurotransmitter yang sangat terlibat dalam sistem penghargaan kita, meskipun para ilmuwan masih belum yakin tentang mekanisme pasti yang terlibat. Apa pun itu, para peneliti telah mulai melakukan uji coba semaglutida yang lebih besar tidak hanya untuk alkoholisme tetapi juga kondisi terkait otak lainnya seperti Alzheimer.
Apa yang buruk tentang GLP-1?
Tidak ada obat yang bebas risiko, dan GLP-1RA tidak terkecuali. Efek samping yang paling umum adalah gejala gastrointestinal seperti mual, muntah, dan sembelit. Hal ini juga dapat dijelaskan oleh biologi GLP-1, menurut Coviello.
“Jadi, jika Anda mengonsumsi senyawa ini selama beberapa jam, Anda mungkin cenderung merasakan efek yang mungkin bermanfaat, seperti memperlambat motilitas usus—sedikit saja sehingga Anda dapat mencerna makanan dengan lebih efisien,” jelasnya. “Namun, jika Anda memperpanjang waktu paruh itu menjadi satu hari, atau sekarang tujuh hari seminggu, perlambatan motilitas usus itulah yang kami pikir menjadi penyebab rasa kenyang ini, dan mungkin juga rasa mual yang dialami orang, dan dalam jangka panjang, sembelit, karena motilitas usus Anda sedikit lebih lambat.”
Namun, yang lebih serius, terapi GLP-1 dianggap terkadang menyebabkan pencernaan yang terlalu lambat, yang dapat mengakibatkan kondisi yang disebut gastroparesis. Meskipun gastroparesis lebih dikenal sebagai kelumpuhan lambung, istilah tersebut mencakup setiap tingkat pengosongan lambung yang lambat yang berbahaya bagi kita. Efek samping serius lainnya yang terkait dengan penggunaan GLP-1RA adalah ileus, atau penyumbatan usus. Tahun lalu, FDA mengamanatkan perubahan pada label Ozempic untuk menyebutkan potensi risiko ileus setelah laporan efek samping, meskipun tidak mengonfirmasi ileus sebagai efek samping.
Untungnya, ileus dan gastroparesis tampaknya merupakan komplikasi langka dari GLP-1RA. Bukti kuat untuk beberapa efek samping serius potensial lainnya, seperti peningkatan risiko bunuh diri atau kehilangan otot yang parah, belum terwujud hingga saat ini, meskipun sangat mungkin bahwa para ilmuwan akan menemukan risiko kesehatan baru yang saat ini belum diketahui. Untuk saat ini, GLP-1RA tampaknya aman dan efektif bagi sebagian besar pasien yang meminumnya, dan bahkan efek samping gastrointestinal yang lebih tidak menyenangkan yang ditimbulkannya cenderung berkurang seiring berjalannya waktu.
Masa depan obesitas
Meskipun semaglutide dan nama mereknya telah menjadi ikon era baru dalam pengobatan obesitas, sebenarnya ini baru permulaan. Tirzepatide yang baru-baru ini dirilis Eli Lilly, yang meniru GLP-1 dan hormon lain yang berhubungan dengan rasa lapar, GIP, telah terbukti lebih efektif daripada semaglutide, misalnya. Novo Nordisk dan perusahaan obat lain juga mengembangkan penggantinya sendiri, beberapa di antaranya menggabungkan GLP-1 dengan dua hormon lain yang berhubungan dengan rasa lapar. Perusahaan lain berupaya membuat obat ini lebih mudah dikonsumsi, sementara satu perusahaan bahkan meneliti apakah mungkin membuat sel-sel kita secara alami memproduksi lebih banyak GLP-1 dengan satu dosis terapi gen seumur hidup.
Meskipun semua penelitian ini revolusioner, dokter seperti Coviello mencatat bahwa obat-obatan ini tidak dapat mengatasi akar penyebab mengapa obesitas telah menjadi masalah yang lebih besar dari waktu ke waktu. Tingkat obesitas orang dewasa di AS saat ini sekitar 42%, dan prevalensi obesitas terus meningkat di banyak negara bagian bahkan sejak persetujuan Wegovy pada tahun 2021. Para ilmuwan akan terus mempelajari dan meningkatkan obat-obatan ini, tetapi itu hanya satu bagian dari pendekatan yang lebih besar yang diperlukan untuk mengatasi masalah kesehatan masyarakat yang terus berkembang ini.
“Menurut saya, apa yang akan kita lihat ke depannya akan lebih elegan dalam pendekatan dan mudah-mudahan lebih dapat ditoleransi daripada apa yang kita lihat saat ini. Namun, menurut saya pertanyaan besar yang masih tersisa adalah mengapa kita melihat epidemi obesitas secara umum? Pertanyaan itu belum terjawab meskipun ada kemajuan yang sangat signifikan dalam pemahaman kita tentang mekanisme baru di balik penambahan berat badan berlebih,” katanya. “Jika kita dapat mengetahui apa yang terjadi atau apa yang berubah, dan mengatasinya, maka mungkin jawabannya adalah memperbaikinya dan tidak perlu mengandalkan obat yang lebih baik dan lebih baik lagi yang benar-benar hanya meniru atau mengintensifkan sinyal alami dalam tubuh yang selalu dirancang untuk menangani metabolisme.”
Semaglutide dan GLP-1RA lainnya ternyata jauh lebih bermanfaat daripada yang kita harapkan, dan masa depan tampak cerah untuk obat-obatan ini. Namun, ada beberapa masalah kesehatan yang tidak dapat diatasi oleh obat apa pun, betapa pun ajaibnya obat itu.